结直肠癌(CRC)是天下上最常见的恶性肿瘤之一。在化疗或放疗时，会产生多半的活性氧来匡助杀死癌细胞。在化疗耐药的癌细胞中，铲除ROS或脂质过氧化物关于保护细胞免于铁亏损和得到耐药性至关紧要。因此，磋商ROS均衡与肿瘤化疗耐药的协同机制将使咱们对肿瘤调养有更好的意志。

2024年9月，北京大学王崑及刘小锋共同通信在Redox Biol.（IF=10.7）上，发表“LncRNA-HMG incites colorectal cancer cells to chemoresistance via repressing p53-mediated ferroptosis”的磋商效果。揭示LncRNA-HMG促进结直肠癌化疗耐药机制，可能是结直肠癌的预后或调养靶点。

图形摘抄：

Highlights如下：

1）LncRNA-HMG与结直肠癌患者预后关连。

2）LncRNA-HMG扼制CRC细胞铁亏损和化疗耐药

3）机制上，LncRNA-HMG与p53调解并促进MDM2介导的p53降解，p53的镌汰指引SLC7A11和VKORC1L1的上调，排斥过量的ROS，进而促进CRC细胞心事铁亏损并得到化疗耐药性。

临床关连性：

LncRNA-HMG在CRC组织中的高抒发与结直肠癌患者预后不良关连。

功能磋商：

敲减LncRNA-HMG，促进CRC细胞铁亏损和镌汰化疗耐药，而LncRNA-HMG过抒发则相悖。在体内，敲减LncRNA-HMG可收缩PDX肿瘤助长，促进结直肠癌的化学敏锐性。

机制磋商：

（1）LncRNA-HMG收缩p53介导的铁亏损

第一步，p53可能为LncRNA-HMG下贱分子

为了探索LncRNA-HMG介导CRC细胞化疗耐药的分子机制。将TCGA结直肠癌数据分为LncRNA-HMG低组和LncRNA-HMG高组，互异基因富集分析发现p53信号显贵富集（图1a-b）。STRING卵白-卵白互作分析标明p53是盘曲因子之一（图1c）。要而论之，LncRNA-HMG可能与p53调解，调控p53信号通路。

第二步，LncRNA-HMG调控p53过火下贱靶点

磋商标明p53看成一个关键的转录因子，通过扼制铁凋一火扼制因子SLC7A11和VKORC1L1的抒发来影响细胞内ROS水平。WB检测发现，LncRNA-HMG敲减增多p53水平，镌汰SLC7A11和VKORC1L1水平；过抒发LncRNA-HMG则相悖（图1d-e）。一样，LncRNA-HMG缺失促进5-Fu和奥沙利铂调养后p53的升高，下调SLC7A11和VKORC1L1的抒发；过抒发则相悖（图1f-g）。标明LncRNA-HMG调控p53过火下贱靶点。

第三步，LncRNA-HMG镌汰p53的褂讪性，并收缩p53介导的ROS铁亏损

凭据报谈，p53的卵白褂讪性在猖狂p53水平中起紧要作用。选用核糖体不容药物环己亚胺（CHX）阻断卵白翻译，进一步分析p53的褂讪性。发现，LncRNA-HMG过抒发，p53的褂讪性受到挫伤，而扼制LncRNA-HMG则增强了p53的褂讪性（图1h-i）。裸露LncRNA-HMG镌汰了p53的褂讪性，并收缩了p53介导的ROS铁亏损。

图1 LncRNA-HMG收缩p53介导的铁亏损（Ref. Fig 4）

（2）LncRNA-HMG协助MDM2增多p53的泛素化

第一步，LncRNA-HMG与p53互作，并促进p53泛素化

为了磋商LncRNA-HMG何如调治p53的褂讪性。RIP实考确认p53与LncRNA-HMG互作（图2a）。泛素-卵白酶体系统（UPS）关于调治p53的褂讪性至关紧要。因此，诈骗卵白酶体扼制剂MG132分析LncRNA-HMG调控p53褂讪是否依赖于UPS。发现MG132料理能逆转LncRNA-HMG缺失指引的p53升高（图2b），标明LncRNA-HMG以卵白酶体依赖的姿色调治p53卵白水平。此外，Co-IP分析裸露在LncRNA-HMG缺失的细胞中，p53的泛素化水平镌汰（图2c），而LncRNA-HMG过抒发可促进p53的泛素化（图2d）。标明LncRNA-HMG促进p53泛素化，导致p53降解。

第二步，LncRNA-HMG增强MDM2对p53的活性

LncRNA-HMG何如促进p53泛素化具有紧要真义。MDM2是p53最紧要的泛素流畅酶。测度LncRNA-HMG可能增强了MDM2对p53的活性。Co-IP实践发现，LncRNA-HMG同期调解p53和MDM2（图2e）。RIP实践裸露，LncRNA-HMG与MDM2互相作用（图2f）。RNA pulldown实践进一步确认LncRNA-HMG与p53或MDM2调解（图2g）。另外，LncRNA-HMG对MDM2水平莫得影响（图2h）。LncRNA-HMG的缺失减少p53和MDM2之间的互相作用（图2i），LncRNA-HMG过抒发则增多MDM2介导的p53泛素化（图2j）。此外，MDM2拮抗剂Nutlin-3排斥了LncRNA-HMG对p53卵白水平的影响（图2k）。标明LncRNA-HMG促进MDM2与p53的互相作用，增强p53的泛素化。后续的功能回话实践裸露，LncRNA-HMG依赖于p53调治ROS景象（图2l-m）。

图2 LncRNA-HMG协助MDM2增多p53的泛素化（Ref. Fig 5/S4）

（3）LncRNA-HMG是β-catenin的转录靶点

估量LncRNA-HMG开动子区调解的潜在转录因子（图3a）。其中，Wnt/β-catenin信号在CRC阐述中的承担紧要变装。β-catenin过抒发增多LncRNA-HMG的抒发水平（图3b），教唆Wnt/β-catenin调控LncRNA-HMG。调解β-catenin激活剂LiCl和扼制剂iCRT14料理的收尾，标明Wnt/β-catenin上调LncRNA-HMG的抒发（图3c-d）。

此外，分析裸露LncRNA-HMG开动子含有TCF调解元件（图3e）。ChIP实践进一步考证了这小数（图3f）。同期，含有LncRNA-HMG开动子区域的荧光素酶讲明基因的转录活性被LiCl料理或β-catenin过抒发显贵上调，而iCRT14扼制了这种作用（图3g）。标明LncRNA-HMG是β-catenin的下贱转录靶点。

图3 LncRNA-HMG是Wnt/β-catenin信号转导的转录靶点（Ref. Fig 7）

论断：磋商东谈主员通过TCGA数据库分析以筛选CRC中铁亏损关连lncRNA。临床上，LncRNA-HMG的相等高抒发与CRC患者的预后较差关连。功能上，LncRNA-HMG保护CRC细胞在化疗时免受铁亏损开云体育，从而增强CRC细胞的耐药性。机制上，LncRNA-HMG与p53调解并促进MDM2介导的p53降解，随后，p53的镌汰指引SLC7A11和VKORC1L1的上调，比肩斥过量的ROS，促进CRC细胞从铁亏损中逃走并得到化疗耐药性。此外，LncRNA-HMG亦然β-catenin/TCF的下贱转录靶标。该磋商高出了LncRNA-HMG在CRC化疗耐药中的关键作用，并线路了其看成CRC调养靶点的潜在价值。

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